События разворачиваются в Сан-Франциско, в 2015 году. Леон С. Кеннеди ищет похищенного инженера-робототехника, Клэр Редфилд исследует тело, погибшее от гигантского укуса кита, а Джилл Валентайн и Крис Редфилд расследуют странные случаи заражения Т-вирусом по всему городу. Все жертвы недавно посетили тюрьму-музей Алькатрас, что становится общим знаменателем. Посетив место, герои оказываются в центре вспышки вируса среди туристов.